Les maladies monogéniques récessives

Les maladies monogéniques sont causées par la mutation d’un seul gène. La thérapie génique est un traitement porteur d’espoir dans le traitement de certaines de ces maladies.

I. Les caractéristiques des maladies monogéniques récessives

Les maladies monogéniques sont des maladies génétiques liées à la mutation d’un seul gène. Le plus souvent, l’allèle responsable du développement de la maladie est récessif. La maladie ne se déclare donc que si l’individu possède l’allèle muté en deux exemplaires pour le gène en question. Un individu hétérozygote pour ce gène (qui possède un allèle normal et l’autre muté) est dit porteur sain : il possède l’allèle muté mais n’est pas malade (car l’allèle est récessif).

Doc Arbre généalogique d’une famille dont certains individus sont atteints d’une maladie génétique

Un arbre généalogique peut aider à déterminer la récessivité de l’allèle à l’origine de la maladie (doc. ci-dessus) : les parents des individus malades ne le sont pas (I1 et I2, II4 et II5). Ils possèdent pourtant l’allèle responsable de la maladie, car ils l’ont transmis à leur enfant : cet allèle est donc récessif. Ces individus sont porteurs sains.

Les mutations à l’origine de ces allèles peuvent être héritées des ancêtres (doc.), ou être nouvellement produites dans les cellules germinales des parents de l’individu atteint.

La mucoviscidose est une maladie monogénique récessive. Les malades portent deux allèles mutés du gène CFTR. Ce génotype est responsable de la formation d’une protéine CFTR non fonctionnelle (phénotype moléculaire). Le phénotype cellulaire est alors modifié : les cellules qui produisent la protéine CFTR (cellules de bronche, de pancréas…) expulsent mal les ions Cl^– dans le mucus. En ­conséquence, le mucus produit est visqueux et le phénotype macroscopique est altéré (troubles respiratoires, digestifs…).

II. Les traitements de la mucoviscidose

Des médicaments peuvent aider à fluidifier le mucus des bronches et limiter les carences digestives. La kinésithérapie respiratoire aide aussi à désencombrer les bronches. Aucun de ces traitements ne peut guérir les malades.

La thérapie génique consiste à introduire l’allèle normal du gène CFTR dans les cellules altérées, afin qu’elles produisent une protéine CFTR fonctionnelle. L’allèle est transporté par un vecteur (virus inactivé, vecteur synthétique) inhalé par les patients. Le but est que le vecteur injecte ensuite l’allèle dans les cellules de bronches pour les « réparer ». Cette thérapie a pour objectif de guérir les patients, mais elle s’est heurtée à des difficultés propres à la maladie (franchissement du mucus par les vecteurs, intégration du gène dans des cellules qui se divisent peu).

Méthode

Calculer un risque génétique

Un couple souhaite procréer, mais il craint de donner naissance à un enfant atteint de mucoviscidose, car l’homme a une sœur atteinte de cette maladie.

Calculer le risque que ce couple ait un enfant malade.

Doc Génotypes possibles des cellules œufs issues de deux individus hétérozygotes

A et a sont 2 allèles d’un gène. Pour la mucoviscidose, la probabilité d’être porteur sain est de 1/35 dans la population générale, 2/3 si un frère ou une sœur est atteint.

Conseils

Étape 1 Calculer la probabilité que les 2 parents portent un allèle muté.

Étape 2 Calculer le risque que 2 hétérozygotes aient un enfant malade.

Étape 3 Calculer le risque que le couple en question ait un enfant malade.

Solution

Étape 1 Pour avoir un enfant malade, chaque membre du couple doit porter l’allèle muté. Comme aucun n’est malade, cela n’est possible que s’ils sont hétérozygotes pour le gène CFTR : probabilité de 1/35 pour la mère, 2/3 pour le père, soit 1/35 × 2/3 = 2/105 pour le couple.

Étape 2 Une seule des 4 cellules œufs donnera un enfant malade. La probabilité qu’un couple d’hétérozygotes ait un enfant malade est donc de ¼.

Étape 3 2/105 × 1/4 = 1/210.